二、儿童肾母细胞瘤相关基因

肾母细胞瘤（nephroblastoma）又称Wilms瘤，来自多能干肾细胞前体，能产生未分化胚细胞、原始上皮组织、间质组织等，是小儿最常见的泌尿系肿瘤。在某些人群中，有先天易于发生肾母细胞瘤的倾向。30% ～ 40%的肾母细胞瘤中可以看到原始的非肿瘤的胚芽细胞，也称生肾组织残余（nephrogenic rest，NR）。因此认为肾母细胞瘤的发生是由于胎儿肾发育缺陷所致，NR可能是Wilms瘤的前体。由于NR的存在，随之发生的遗传变异将导致Wilms瘤的发生。

WT1基因：是肾母细胞瘤抑制基因，位于11p13。在WAGR综合征患儿的核型分析中，并发肾母细胞瘤时发现有WT-1基因突变。WT1基因编码的蛋白质位于细胞核中，编码一个结构具有高度同源性的核蛋白。WT1基因作为抑癌基因，可抑制某些原癌基因和生长因子的表达，可以抑制胰岛素类似生长因子-2（IGF-2）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF），表皮生长因子（ECG）等的表达。目前研究证实，WT1基因同时又具有生长因子样的促进作用，如在造血原始细胞中的作用呈现阶段特异性，表现为在系列定向祖细胞中诱导细胞分化。有研究表明急性髓系白血病和淋巴细胞白血病患者的原始细胞中WT1基因表达升高。

CTNNB1基因：CTNNB1基因是继WT1基因之后，第二个被发现的与肾母细胞瘤相关的基因，肾母细胞瘤患者中约10%可检测到CTNNB1基因外显子3的突变。CTNNB1基因可编码β连环蛋白。该蛋白是WNT信号通路中的关键蛋白，可以协调细胞与细胞之间的黏附作用和基因转录。CTNNB1基因突变可以选择性地使β连环蛋白的部分氨基酸残基磷酰化，使之不可降解，WNT信号通路被激活及过度表达，引起肿瘤发生。

WTX基因：位于人体内决定性别的X染色体上，它所处的特殊位置值得关注。WTX基因在细胞核与细胞质中的作用机制不同。在细胞质及细胞膜中，肾母细胞瘤发生的机制为下调的WTX基因表达引起WNT信号通路的过度表达，从而导致肿瘤的发生，但WTX基因在细胞核中起到的作用并不明确。最近报道了一种转录辅阻遏物TRIM28，该阻遏物为核WTX的主要结合因子。通过研究WTX基因和TRIM的物理和功能之间的作用发现，WTX在细胞核中起的作用可能是通过表观遗传沉默，调节细胞分化及肿瘤发生的过程。

MYCN基因：MYCN基因是位于2p24位置上的原癌基因，编码MYC家族性的转录因子。在2010年的研究中，有研究者发现弥漫间变型肾母细胞瘤患儿的MYCN基因扩增的可能性明显高于其他组织学类型。除去基因扩增外，还有研究表明，MYCN可通过其他机制参与肾母细胞瘤的发生。研究者对240例患儿的基因进行研究时发现，有3例患儿没有发生基因扩增，而是发生P44L的错义突变。此错义突变，在胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤中也曾有过报道。

除了肾母细胞瘤，MYCN基因还与神经母细胞瘤等多种肿瘤相关，该基因的靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个发展趋势。

（吴建新　曹丁丁　刘　卓　刘　沛）